Daardoor lijkt het soms of een middel niet werkt terwijl het wel werkt. Een internationaal team van onderzoekers van de Vrije Universiteit Amsterdam, Janssen Pharmaceuticals in België en de Swiss Federal Institute of Technology in Lausanne heeft nu de moleculaire oorzaak van dit fenomeen ontdekt. Deze resultaten zijn op 26 februari gepubliceerd in Nature Communications.

Gebrek aan werkzame antibiotica 
Antibioticaresistente tuberculose vormt een enorme uitdaging voor de ontwikkelaars van nieuwe medicijnen. Volgens een hoofdauteur van de publicatie, VU-celbioloog Dirk Bald, is er een groot gebrek aan antibiotica met een nieuw werkingsmechanisme die werkzaam zijn tegen resistente tuberculose. “Het blokkeren van de energiestofwisseling van bacteriën is een nieuwe onderzoeksstrategie bij de ontwikkeling van nieuwe antibiotica. Bedaquiline, een recentelijk door de Amerikaanse Food & Drug Administration toegelaten antituberculose-antibioticum, blokkeert de energieproductie in tuberculosebacteriën. Bij testen met tuberculosepatiënten werkte bedaquiline zeer effectief, maar in de eerste dagen van de behandeling was het effect beperkt. De werking in deze beginperiode, de zogeheten ‘early bactericidal activity’, wordt als maatstaf gebruikt voor de beoordeling van nieuwe geneesmiddelkandidaten. Een slecht resultaat kan tot beëindiging van de ontwikkeling leiden. Een goed begrijp van factoren die de vertraagde werking veroorzaken kan dus helpen bij de beoordeling van nieuwe antibioticakandidaten”.

Aanpassing energiestofwisseling vertraagt werking 
De celbiologen ontrafelden nu de veranderingen in de bacteriële stofwisseling die het overleven voor de bacteriën in de beginperiode mogelijk maken. Na blokkeren van de energiestofwisseling door het antibioticum moet het niveau van adenosine trifosfaat (ATP), de ‘energiemunt’ van levende cellen, in voldoende mate zakken voor het tot dood van de bacteriën leidt. Bovendien reduceren de bacteriën energieverbruikende taken zoals de synthese van eiwitten om de ATP-niveaus op peil te houden. Deze resultaten verklaren de vertraagde werking van bedaquiline.

Vetten als energiebron
De onderzoekers toonden ook aan dat tuberculosebacteriën die vetten als energiebron gebruikten bijzonder gevoelig zijn voor bedaquiline. Omdat tuberculosebacteriën in menselijke witte bloedcellen vetten als energiebron gebruiken, blijken antibiotica die energieomzet remmen bijzonder geschikt voor het doden van deze hardnekkige bacteriën. Het onderzoek kan de huidige procedures voor de evaluatie van nieuwe antibiotica verbeteren. Bovendien kan het inzicht in de bacteriële respons op het antibioticumpotentieel worden gebruikt voor het creëren van efficiënte antibioticacombinaties.