Een diagnose is voor patiënten met een genetische aandoening en hun familie meer dan een groen vinkje in het dossier

Het Erasmus MC biedt als eerste ziekenhuis in Nederland routinematig grootschalige RNA-analyse aan voor zeldzame genetische aandoeningen. Al tientallen patiënten kregen dankzij deze methode alsnog een diagnose.

Een diagnose is voor patiënten met een genetische aandoening en hun familie meer dan een groen vinkje in het dossier. Het neemt vaak jarenlange onzekerheid weg, is het startpunt voor een gerichte behandeling, geeft duidelijkheid over gevolgen voor een eventuele kinderwens en een inkijkje in hoe de ziekte zal verlopen.

Toch levert uitgebreid DNA-onderzoek voor ongeveer de helft van de mensen met een zeldzame ziekte geen diagnose op. Het Erasmus MC biedt deze patiënten, bij wie wél een verdenking is van een genetische aandoening, sinds kort zeer uitgebreid RNA-onderzoek aan. Als eerste ziekenhuis in Nederland. Bij dit onderzoek, ook wel RNA-sequencing of transcriptoom-analyse genoemd, brengen de onderzoekers honderdduizenden stukjes mRNA in kaart.

De wetenschappers beschrijven de nieuwe methode in het tijdschrift The American Journal of Human Genetics. Universitair hoofddocent dr. Tjakko van Ham (op de foto met blauw shirt) schreef dit artikel met promovendus Jordy Dekker, analist Rachel Schot en klinisch geneticus Grazia Mancini.

Dieper in de cel
De onderzoekers gaan voor transcriptoom-analyse een stapje dieper in de cel dan bij DNA-analyse. Om te snappen hoe dat zit, eerst een korte biologieles. In het DNA ligt de informatie opgeslagen voor het maken van eiwitten, de werkpaarden van de cel. Om een eiwit te maken wordt DNA eerst afgelezen en omgezet in boodschapper-RNA ofwel mRNA. Dit molecuul lijkt op DNA, maar is niet hetzelfde (zie kader). De mRNA-streng reist naar gespecialiseerde fabriekjes van de cel, waar het als sjabloon dient voor de productie van eiwitten. Alle mRNA-strengen die in een cel rondzweven, horen bij het transcriptoom.

DNA versus RNA
DNA bestaat uit een streng van 4 verschillende bouwstenen, aangeduid met de letters A, T, C en G. In de code zijn onze ongeveer 20.000 genen vastgelegd. Om eiwitten te maken wordt DNA omgezet in boodschapper-RNA, ook bekend als messenger-RNA of mRNA. Net als DNA bestaat mRNA uit een code met 4 letters, alleen is de T vervangen door een U. Bovendien is mRNA enkelstrengs en DNA dubbelstrengs.

Ook belangrijk: het mRNA-molecuul ondergaat een bewerkingsstap waarbij de delen die niet coderen voor het eiwit eruit worden geknipt. Dit proces heet splicing. De overgebleven delen worden aan elkaar geplakt en vormen de instructie voor de productie van het eiwit.

DNA zit in de vorm van chromosomen in de kern van elke cel en blijft aanwezig. mRNA wordt doorlopend aangemaakt en weer afgebroken als het eiwit is gemaakt.

Met transcriptoom-analyse werd in het Erasmus MC al in tientallen gevallen een diagnose gevonden die met onderzoek in DNA verborgen bleef. Het gaat om allerlei genetische aandoeningen, waaronder lysosomale stapelingsziekten, autisme, zeer ernstige aangeboren afwijkingen die leiden tot vroege afbreking van de zwangerschap en verschillende tumorsyndromen zoals neurofibromatose.

Nabewerking
De crux zit hem volgens Van Ham met name bij de zogeheten mRNA splicing. Dat is een soort nabewerking van de RNA-moleculen, waarbij de stukjes code die niet nodig zijn voor een functioneel eiwit uit het RNA worden geknipt en overgebleven stukken aan elkaar worden geplakt.

Van Ham: ‘Als een verandering in het DNA, ofwel een variant, precies op een plek zit die belangrijk is voor splicing, dan heeft dat gevolgen. Er wordt bijvoorbeeld een kleiner, groter, verkeerd of helemaal geen stukje geknipt uit het RNA.’ Deze fouten in het mRNA-molecuul worden doorvertaald in het eiwit. Een gebrek aan functionerend eiwit of een eiwit met een fout veroorzaakt vervolgens de ziekte. Van Ham schat dat bij 15 procent van de onbegrepen patiënten met uitgebreide mRNA-analyse zo’n splicing-variant wordt gevonden.

‘We hebben nog geen twee keer dezelfde variant gevonden’

DNA-varianten die splicing beïnvloeden, kunnen heel moeilijk te interpreteren zijn en worden gemakkelijk over het hoofd gezien bij diagnostisch onderzoek op DNA, vertelt Van Ham. ‘Bij diagnostiek op DNA wordt meestal alleen gekeken naar de stukken van het genoom die nodig zijn om het eiwit te maken. Varianten buiten die stukken kunnen ook ziekmakend zijn, bijvoorbeeld doordat ze verkeerde splicing veroorzaken. Door naar het mRNA in plaats van het DNA te kijken, zien we direct het effect van de DNA-variant op de mRNA-splicing.’

Elke patiënt is anders
De doorlooptijd van de uitgebreide transcriptoom-analyse, is momenteel een paar maanden. Dat komt omdat voor elke patiënt een uitgebreide en ingewikkelde analyse moet worden gedaan, met een speciaal daarvoor ontwikkelde webapplicatie. Van Ham: ‘Bij elke patiënt gebeurt er iets anders. We hebben nog geen twee keer dezelfde variant gevonden. Maar het gaat steeds sneller, omdat we van elke patiënt leren. We weten steeds beter waar we op moeten letten.’

In de nabije toekomst wordt er volgens Van Ham ook in DNA steeds meer naar niet-coderende gebieden gekeken, met zogeheten whole genome sequencing (WGS). Van Ham: ‘Voor de interpretatie daarvan zal RNA-analyse ook erg van pas komen.’

Teamwork
Van Ham en zijn team hebben jaren gewerkt aan de nieuwe analysetechniek. Hij is trots dat het in het Erasmus MC inmiddels routinematig wordt gebruikt. ‘Ons geluk is dat we de juiste mensen op het juiste moment bij elkaar hadden. We hebben een groep die nieuwe diagnostische technieken implementeert (de Functionele genetica unit) en collega’s uit de kliniek, diagnostiek, bio-informatica en uit het onderzoek. ‘Dat is nodig omdat er verschillende disciplines bij komen kijken: van een gedetailleerde klinische beschrijving tot onderzoeksmethodes op het lab, rekenen met grote datasets en bio-informatica.’

 

Aanvullende info ...

Raadpleeg de bron en/of aanbieder voor meer informatie over dit bericht. Nieuws kan veranderen, fouten of onjuistheden omvatten. Lees ook onze disclaimer en rapporteer a.u.b. berichten, reacties en/of beeld die ingaan tegen onze voorwaarden.

Klik op de onderstaande tags voor relevante berichten, indien aanwezig ...

Naam auteur en/of bewerkt door: Erasmus MC / Berit Sinterniklaas
Fotograaf of fotobureau: : INGImages
Bron bij dit artikel: : Erasmus MC
Wat is de URL bij deze bron?: https://amazingerasmusmc.nl/genetica/toch-een-diagnose-dankzij-rna/
Originele titel: Toch een diagnose, dankzij RNA
Doelgroep: Zorgprofessionals, Studenten
Datum: 2023-01-19


Volg het nieuws ook via...

 

facebook Facebook

twitter Twitter

rss RSS

mail E-mail nieuwsbrief

 ZorgKrant.nl binnen Twitter.com