Stefanie Henriet van het Radboudumc stelde vast dat de onderliggende ziekteprocessen veel anders in elkaar zitten dan tot dusver werd gedacht. En – ook onverwacht – dat een oud malariamedicijn tot een betere behandeling kan leiden.

Schimmels die de bloedbaan, longen, lever, hersenen of andere interne organen binnendringen, noemen we invasieve schimmelinfecties. Meestal gaat het om (levens)gevaarlijke infecties die moeilijk te behandelen zijn. Patiënten met een chronische granulomateuze ziekte (CGD) hebben een groter dan gemiddelde kans op dergelijke schimmelinfecties. Dat komt door een genetisch foutje, waardoor het ontstekingsproces en de afweer tegen micro-organismen bij hen niet goed werken. Ze maken geen zuurstofradicalen aan, waardoor ze dit belangrijke vernietigingswapen tegen schimmels missen.

Agressief gedrag

“Van de CGD-patiënten krijgt vijfentwintig tot vijftig procent een invasieve schimmelinfectie en het is de belangrijkste oorzaak van vroegtijdig overlijden”, zegt kinderinfectioloog Stefanie Henriet. De afgelopen jaren onderzocht ze waarom deze patiënten zo gevoelig zijn voor schimmelinfecties. Beter nog: waarom ze zo gevoelig zijn voor de schimmel Aspergillus nidulans.

Henriet: “A. nidulans is eigenlijk een tamelijk onschuldige schimmel die maar zelden  een invasieve infectie veroorzaakt, meestal met beperkte gevolgen. Vreemd genoeg slaat de schimmel uitgerekend bij CGD-patiënten hard toe. Na de Aspergillus fumigatus veroorzaakt hij niet alleen de meeste invasieve infecties, maar die zijn ook nog eens ongekend agressief met uitgebreidevernietiging van omringende weefsels. CGD-patiënten gaan vijf tot tien keer vaker dood aan de A. nidulans- dan aan de A. fumigatus schimmel.”

Gesneuvelde dogma’s

Henriet begint aan een zoektocht waar diverse dogma’s sneuvelen. “In tegenstelling tot alle heersende concepten ontdekten we dat A. nidulans niet gevoelig is voor het directe effect van zuurstofradicalen zoals we dat wel zien bij andere schimmels”, zegt Henriet. Via een aantal ingenieuze testen toont ze aan dat de complexe interactie tussen mens en A. nidulans, tussen de gastheer en zijn ziekteverwekker, heel anders verloopt dan gedacht. Infectieziekten gaan niet alleen over het bestrijden van de vreemde indringers, maar ook over het in toom houden van de ontstane ontstekingsreactie.

Via het fundamentele onderzoek kan Henriet vervolgens heel nauwkeurig de voorwaarden voor een ideaal medicijn formuleren: het moet niet alleen de schimmel zelf aanvallen, maar ook de ontstekingsreactie in de mens een beetje bijsturen, de zogenaamde “host-directed therapy”. Dit ideale medicijn is er nog niet, maar chloroquine – een medicijn tegen malaria dat al in 1934 werd ontdekt – biedt goede perspectieven.

Chloroquine

Henriet: “In het verleden is al vaker aangetoond dat chloroquine schimmels bestrijdt. Daarnaast wordt chloroquine ook gebruikt om de afweerreactie bij chronische ontstekingsziekten, zoals bij reumatoïde artritis, bij te sturen. In een in vitro model hebben we dat nu bij A. nidulans getest, waarbij chloroquine inderdaad beide effecten laat zien. Hopelijk leidt dit tot een betere behandeling en overleving van de patiënten met CGD.”