Hoe beter DNA-schade gerepareerd wordt, hoe beter de cel beschermd is tegen veroudering

Wetenschappers hebben een eiwit ontdekt dat een belangrijke rol speelt bij de reparatie van DNA-schade. Het houdt als moleculaire lijm de onderdelen van de DNA-reparatiemachine bij elkaar, zodat deze goed kan functioneren. Dat is belangrijk, want hoe beter DNA-schade gerepareerd wordt, hoe beter de cel beschermd is tegen veroudering.

Het nieuw ontdekte DNA-reparatie-eiwit heeft de naam STK19. Het was voor de wetenschappers geen onbekende, vertelt onderzoeksleider Jurgen Marteijn van het Erasmus MC. ‘In andere studies was al gesuggereerd dat dit eiwit iets te maken had met DNA-reparatie. Sluitend bewijs was er nog niet, maar we dachten: er is zoveel rook – er moet vuur zijn.’ Dat bleek inderdaad het geval, schrijven ze in het wetenschappelijke tijdschrift Molecular Cell.

Tienduizenden schades per dag
DNA-schade hoort bij het leven. Door bijvoorbeeld zonlicht en roken, maar ook door het eigen metabolisme loopt ons erfelijk materiaal continu schade op. Dat loopt op tot tienduizenden beschadigingen per dag, in elke cel. Schade aan het DNA is een probleem voor de cel, want het belemmert bijvoorbeeld het proces waarbij genen worden afgelezen.

Als dit zogeheten transcriptieproces niet meer lukt, kunnen geen eiwitten gemaakt worden die cellen nodig hebben om goed te functioneren. Dat kan leiden tot verouderingsziekten. De cel is dus constant bezig om DNA-schade te detecteren en te repareren. Daarvoor heeft de cel verschillende reparatie-eiwitten, die samenwerken in een soort moleculaire machine.

De onderzoekers ontdekten dat STK19 werkt als een soort moleculaire lijm. Het houdt als ‘een grote verbinder’ de verschillende eiwitten bij elkaar die samen de DNA-reparatiemachine vormen. En het heeft nog een belangrijke rol: het rekruteert weer andere eiwitten die uiteindelijk het beschadigde deel uit het DNA knippen. Samen zorgt dit ervoor dat het afschrijven van genen goed kan blijven verlopen in het geval van DNA-schade.

Leuk puzzeltje
Een behoorlijk essentiële speler dus, concludeert ook promovendus Anisha Ramadhin van het Erasmus MC. Zij deed allerlei experimenten met cellen waarin STK19 ontbreekt en zag dat DNA-schade die het transcriptieproces verstoort niet goed werd hersteld. ‘Dit laat zien hoe cruciaal dit eiwit is voor de DNA-reparatie.’ Ze is trots op deze ontdekking: ‘Dit is waar ik voldoening uit haal: dingen oplossen die nog niet bekend waren. Een hypothese opstellen, deelvragen verzinnen en bij elke stap complexere proeven doen. Dit was een leuk puzzeltje om op te lossen.’

Meer kennis over hoe de DNA-reparatiereactie in elkaar zit is belangrijk, stelt Marteijn. ‘Een goed werkende reparatiemachine beschermt tegen veroudering. Andersom leiden problemen met DNA-reparatie tot verouderingsziekten. Dat zien we in extreme mate bij patiënten met het zeldzame Cockayne syndroom, maar ook bij gezonde mensen stapelt de DNA-schade zich op in de loop van het leven.’

Driedimensionaal in beeld
De onderzoekers van het Erasmus MC werkten voor dit onderzoek nauw samen met de onderzoeksgroep van Titia Sixma van het Nederlands Kanker Instituut (NKI), experts op het gebied van eiwitanalyse. Post-doc Shun-Hsiao Lee van het NKI zag dat het eiwit STK19 ook buiten de cel als lijm fungeert. Met cryogene elektronenmicroscopie, ofwel cryo-EM, werd het DNA-reparatiecomplex driedimensionaal in beeld gebracht (zie video hieronder). Zo konden de onderzoekers zien hoe STK19 in het complex bindt en daarmee een beter idee krijgen van de functie van het eiwit.

Zowel Sixma als Marteijn zijn ook verbonden aan het Oncode Institute.

Bron: Erasmus MC