Door een onmisbaar virusgereedschap uit te schakelen, lukte het onderzoekers van onder meer het Leids Universitair Medisch Centrum (LUMC) om nieuwe middelen te ontwikkelen tegen twee virussen.
Het gaat om het Middle East respiratory syndrome virus (MERS-coronavirus) en het Krim-Congovirus (CCHFV). Dit zijn dodelijke virussen waarvoor nog geen specifieke behandeling bestaat. De volgende stap is een goede manier te vinden om de medicijnen bij patiënten toe te dienen, zodat zij doordringen in de menselijke cellen.
Deze bevindingen zijn onlangs gepubliceerd in het wetenschappelijk tijdschrift PLOS Pathogens. De zoektocht naar een virusmedicijn bestaat meestal uit het proberen van (bekende) kleine chemische stoffen die misschien werkzaam kunnen zijn. “Als er iets gevonden wordt, dan is zo’n medicijn meestal niet direct heel effectief”, vertelt onderzoeker dr. Marjolein Kikkert (LUMC). “Er moet vaak behoorlijk worden gesleuteld aan het molecuul, en er zijn daarnaast vaak bijwerkingen. Daarom halen veel van zulke kleine chemische stoffen de markt niet.”
Superbelangrijk eiwitje
Kikkert en haar collega’s kozen voor een andere aanpak: ze richtten hun pijlen op een enzym dat voor het virus van levensbelang is. “Zowel het MERS-coronavirus als het Krim-Congovirus beschikken over een DUB-enzym: een enzym dat ubiquitine kan binden en knippen”, vertelt ze. “Ubiquitine is een eiwitje dat superbelangrijk is voor de cel. Doordat het virus ubiquitine knipt, verstoort het de afweerreacties van de gastheer tegen het virus. Door ubiquitine te saboteren, beschermt het virus zichzelf dus. Daarnaast zijn de DUB-enzymen vaak onmisbaar bij het vermenigvuldigen van het virus.”
Niet meer vatbaar voor virus
Samen met de Universiteit van Toronto en de Universiteit van Manitoba (beide Canada) zochten de LUMC’ers naar varianten van ubiquitine die extreem goed binden aan de DUB-enzymen van het virus. “Het eiwit ubiquitine bestaat uit 76 aminozuren”, licht Kikkert toe. “De groep in Toronto heeft een enorme bibliotheek gemaakt van wel 50 miljard ubiquitine-varianten die telkens een aantal aminozuren afwijken.” In hun bibliotheek vonden ze voor beide virussen een perfect passende ubiquitine-variant. “Die variant past zo ontzettend veel beter op het DUB-enzym, dat het zich eraan vastklampt en het DUB-enzym verder niks meer kan”, legt Kikkert uit. Ze testte de werking op speciale cellen die op commando de gewenste ubiquitine-variant konden maken. “Die cellen waren dan inderdaad nauwelijks meer vatbaar voor het virus”, zegt ze.
De cel inkrijgen
De nieuwe medicijnen zijn nog niet direct toepasbaar bij mensen. “Het probleem is dat een eiwit – zelfs een klein eiwit als ubiquitine – niet makkelijk de cel in komt. Dat is onze bottleneck. We werken hard aan oplossingen om ubiquitine de cel in te krijgen: met nanodeeltjes, met bepaalde eiwitten en zelfs met virussen.” Als het lukt, ligt er mogelijk een mooie toekomst in het verschiet voor de ubiquitine-varianten als medicijnen tegen virussen. “Er zijn namelijk nog veel meer virussen die gebruik maken van DUB-enzymen”, vertelt Kikkert. “Voor al die virussen, en voor nieuwe virussen die kunnen opduiken, zou je een perfect passende ubiquitine-variant kunnen zoeken.” Binnen een paar weken heb je zo’n variant gevonden waarvan de effectiviteit mogelijk hoog is, en naar verwachting zonder bijwerkingen. “De ubiquitine-varianten verstoren de normale processen in de cel namelijk niet – ze hechten echt alleen aan de DUB-enzymen van het virus.”
De onderzoekers publiceerden het artikel Potent and selective inhibition of pathogenic viruses by engineered ubiquitin variants in PLOS Pathogens. Dit onderzoek valt binnen het profileringsgebied Immunity, Infection and Tolerance, een van de 7 profileringsgebieden van het LUMC.
Bron: LUMC
Tags bij dit artikel:
/d_650_0079.jpg)
/d_650_0285.jpg)
/a_650_1493.jpg)
/G_650_279.jpg)
/G_650_286.jpg)
