Het onderzoek maakt duidelijk dat TLR7 een essentiële rol speelt in het ziekteproces

Het coronavirus treft vooral ouderen. Wanneer kort achter elkaar twee jonge broers uit twee families op de IC aan de beademing moeten, is dat voor artsen en genetici van het Radboudumc aanleiding om naar genetische factoren in de afweer te kijken. Het onderzoek maakt duidelijk dat TLR7 een essentiële rol speelt in het ziekteproces. Een vondst met mogelijk grote gevolgen.
 
In de golf COVID-19 patiënten die de eerste helft van 2020 de Nederlandse ziekenhuizen overspoelde, zag een attente arts van de afdeling klinische genetica van het MUMC+ iets opmerkelijks, dat de start zou worden van belangrijk wetenschappelijk onderzoek bij het Radboudumc. Twee jonge broers binnen dezelfde familie die ernstige ziek werden door het SARS-CoV-2 virus en op de IC aan de beademing moesten. Een van hen overleed aan de gevolgen van de infectie, de ander herstelde. Opmerkelijk, omdat vooral ouderen werden getroffen door het virus en het in dit geval om twee broers onder de 35 jaar uit hetzelfde gezin ging.
 
Genetische factoren
”In zo’n geval vraag je je meteen af of er ook genetische factoren meespelen”, zegt geneticus Alexander Hoischen. “Ziek worden door een infectie is altijd een samenspel tussen - in dit geval - het virus en de afweer van de mens. Dat twee broers uit hetzelfde gezin zo ernstig ziek worden, kán toeval zijn. Maar het is ook mogelijk dat bij hen een aangeboren afwijking in de afweer een belangrijke rol heeft gespeeld. Dat laatste zijn we gaan onderzoeken met ons multidisciplinaire team in het Radboudumc.”
 
Een interview met de onderzoekers vind je hier
 
Eén X-chromosoom
Van beide broers worden alle genen met een functie (het exoom) in kaart gebracht. Vervolgens wordt naar een mogelijke oorzaak gezocht. Cas van der Made, arts in opleiding bij de afdeling Interne Geneeskunde: “Daarbij hebben we vooral gekeken naar genen die een rol spelen in het immuunsysteem. We weten dat veel van dit soort belangrijke genen op het X-chromosoom liggen. Vrouwen hebben twee X-chromosomen, mannen hebben naast het X- ook een Y-chromosoom. Mannen hebben dus maar één exemplaar van de genen op het X-chromosoom. Is daar iets mee mis, dan is er geen tweede gen dat die rol kan overnemen zoals bij vrouwen.”
 
Gen identificatie
Bij dat onderzoek kwam al snel het gen in beeld dat codeert voor de Toll-like receptor 7, kortweg TLR7. Er zijn meerdere TLR-genen, maar ze hebben met elkaar gemeen dat ze een belangrijke rol spelen in het herkennen van ziekteverwekkers en het activeren van het aangeboren afweersysteem. Hoischen: “In de genetische code van dat TLR7 ontbraken enkele letters. Daardoor kon de code niet goed worden afgelezen en werd er ook vrijwel geen TLR7 gemaakt. De functie van TLR7 is tot nu toe nooit in verband gebracht met een aangeboren afweerstoornis. Maar ineens zien we nu dat TLR7 kennelijk essentieel is om dit coronavirus te identificeren. Het lijkt erop alsof het virus dus gewoon zijn gang kan gaan omdat het immuunsysteem geen bericht krijgt dat het virus is binnengedrongen. Omdat TLR7, dat de indringer moet identificeren en vervolgens de afweer activeert, niet of nauwelijks aanwezig is. Dat zou wel eens de reden van het ernstige ziekteverloop kunnen zijn.”
 
Extra bevestiging
Geheel onverwacht krijgen de artsen en onderzoekers in het Radboudumc opnieuw te maken met twee ernstig zieke broers met COVID-19. Allebei onder de 35 jaar. Allebei moeten ze ook op de IC aan de beademing. “Dan ligt de vraag naar de rol van de genen nog sterker voor de hand”, zegt Hoischen. “We voerden hetzelfde onderzoek ook bij deze twee broers uit, wederom via de unieke ‘snelle-exoom’ diagnostiekroute. Ditmaal zagen we in het TRL7 gen geen deletie, geen verlies van letters, maar een enkele schrijffout. Het effect is hetzelfde, want ook deze broers maken evenmin voldoende werkzaam TLR7 aan. Ineens hadden we vier jonge mensen met een defect in hetzelfde gen die allemaal ernstig ziek waren geworden door het SARS-CoV-2 virus.”
 
Essentiële rol in de afweer
Van der Made en collega’s hebben uitgezocht hoe het mechanisme verder in elkaar zit. “Eenmaal geactiveerd, zorgt TLR7 voor de productie van zogenoemde interferonen, signaaleiwitten die essentieel zijn in de afweer tegen virusinfecties”, zegt van der Made. “Deze afweerrespons is misschien wel des te belangrijker in de bestrijding van het SARS-CoV-2 virus, omdat we uit de literatuur weten dat dit virus trucjes heeft om de productie van interferonen door afweercellen te verminderen. Bij het nabootsen van een infectie met het coronavirus zien we dat de afweercellen van de patiënten zonder goed functionerend TLR7 nauwelijks reageren en dat er vrijwel geen extra interferonen worden aangemaakt. Deze proeven maken duidelijk dat het virus vrij spel lijkt te hebben bij mensen zonder goed functionerend TLR7 omdat het niet herkend wordt.”
 
Consequenties
“Door de ernstige ziekte bij twee broers in twee families, waaraan een van de jongemannen is overleden, zijn we op het spoor van deze aandoening gekomen”, zegt Hoischen. ”Het lijkt een hele specifieke afwijking, een immunodeficiëntie, die vooral samenhangt met dit coronavirus. Geen van de vier mannen heeft eerder last gehad met de afweer of immuniteit. Het is voor het eerst dat we een ziektebeeld zo sterk kunnen verbinden met deze TLR7.”

“Deze ontdekking geeft ons niet alleen meer inzicht in de fundamentele werking van het immuunsysteem, maar kan mogelijk ook belangrijke consequenties hebben voor de behandeling van ernstig zieke COVID-19 patiënten”, zegt Frank van de Veerdonk, immunoloog en infectioloog. “Het stofje interferon kan gegeven worden als therapie. Momenteel wordt uitgezocht of het geven van interferon bij COVID-19 inderdaad kan helpen.”

 

Aanvullende info ...

Raadpleeg de bron en/of aanbieder voor meer informatie over dit bericht. Nieuws kan veranderen, fouten of onjuistheden omvatten. Lees ook onze disclaimer en rapporteer a.u.b. berichten, reacties en/of beeld die ingaan tegen onze voorwaarden.

Klik op de onderstaande tags voor relevante berichten, indien aanwezig ...

Naam auteur en/of bewerkt door: Radboudumc
Fotograaf of fotobureau: : INGImages
Bron bij dit artikel: : Radboudumc
Wat is de URL bij deze bron?: https://www.radboudumc.nl/nieuws/2020/genetische-mutatie-maakt-duidelijk-hoe-coronavirus-toeslaat
Originele titel: Genetische mutatie maakt duidelijk hoe coronavirus toeslaat
Doelgroep: Zorgprofessionals, Beleidsmakers, Mantelzorgers, Studenten
Datum: 2020-07-25

Relevante artikelen ...

Onderzoek naar het effect van periodiek vasten op hersenen en cognitieve functies Veel diëten zijn gericht op afvallen of het verminderen van risico op hart- en vaatziekten, bijvoorbeeld door minder te eten en eetgewoonten aan te pa... Wetenschap & onderwijs Sun, 21 Nov 2021, 07:02:06
Onderzoek gestart naar de invloed van het zenuwstelsel op aanhoudende vermoeidheid Langdurige vermoeidheids- en cognitieve klachten zijn veelvoorkomende problemen na een doorgemaakte covid-19-infectie Amsterdam UMC en het UMC Utrech... Wetenschap & onderwijs Tue, 28 Sep 2021, 19:24:28
Onderzoek naar aanpak toekomstige pandemieën geleid door Radboud Complexiteitsonderzoek door MWO gefinancierd  Het Radboudumc gaat samen met de Radboud Universiteit en de Universiteit van Amsterdam een onderzo... Wetenschap & onderwijs Wed, 28 Jul 2021, 10:26:09
Bundeling van krachten voor mens en dier De afdeling Genetica van het UMC Utrecht en de faculteit Diergeneeskunde van de Universiteit Utrecht werken nauw samen om data te koppelen Wat kunnen... Wetenschap & onderwijs Sun, 25 Jul 2021, 07:31:31
Vierdaagse onderzoek door het Radboudumc: Heeft infectie met coronavirus invloed op lopers? Doel is om meer te weten te komen over spierpijn en spierschade en de effecten van plantaardige en dierlijke eiwitten daarop Ook al gaat de Nijmeegse... Wetenschap & onderwijs Tue, 20 Jul 2021, 15:01:06
Verdere ontrafeling ontstaan Barrett slokdarm Barrett slokdarm is een aandoening waarbij het slijmvlies dat de slokdarm bekleedt, afwijkt Het Erasmus MC heeft een belangrijke stap voorwaarts ge... Wetenschap & onderwijs Sun, 04 Jul 2021, 03:41:38