Bij ernst van ziekte COVID-19 spelen genetische fouten belangrijke rol

De ene persoon belandt met COVID-19 ernstig ziek op de IC, terwijl een ander alleen een klein hoestje krijgt

Aan de beademing of geen enkele klacht: ons DNA speelt een belangrijke rol in het verloop van COVID-19. Onderzoekers van het Radboudumc brachten de huidige kennis in kaart over alle genetische fouten die geassocieerd zijn met een ernstig ziekteverloop. Zij publiceerden hun overzicht in Genome Medicine.

De ene persoon belandt met COVID-19 ernstig ziek op de IC, terwijl een ander alleen een klein hoestje krijgt. Wetenschappers krijgen steeds beter in beeld hoe dat komt. Naast de bekende risicofactoren zoals overgewicht, mannelijk geslacht en chronische ziekte, speelt ook de variatie in ons DNA een belangrijke rol. Vooral bij gezonde jonge mensen met ernstige klachten kan de oorzaak liggen in slechts één zeldzame genetische fout, die de afweerreactie tegen het coronavirus verstoort.

Geneticus Alexander Hoischen en arts-onderzoeker Cas van der Made maakten met collega’s een overzicht van de huidige kennis over deze zeldzame genetische oorzaken die het risico op ernstige COVID-19 sterk verhogen. Van der Made: ‘We verzamelden de resultaten van vele studies van over de hele wereld, met genetische data van in totaal tienduizenden mensen met COVID-19 en miljoenen gezonde vrijwilligers.’

Broers
Sommige studies werkten met een techniek die Genome Wide Association Study (GWAS) heet. Daarbij vergelijkt slimme software de genetische analyses van heel veel mensen en spoort op of bepaalde gebieden in het DNA vaker fouten bevatten bij de groep met ernstige COVID-19. Dat bleek inderdaad het geval. De studies vonden een tiental gebieden die normaalgesproken betroken zijn bij de afweer in de longen en het opruimen van virusdeeltjes, waaronder bijvoorbeeld de productie van slijm en afweerstoffen zoals type 1 interferon.

Andere studies gebruikten Whole Exome Sequencing, een techniek waarbij onderzoekers heel nauwkeurig zeldzame fouten kunnen opsporen. Daaruit bleek dat een fout in Toll like receptor 7 (TLR7) de belangrijkste risicofactor is voor ernstige ziekte. Dat ontdekten Hoischen en zijn collega’s tijdens de eerste coronagolf, toen zij keken naar het DNA van jonge broers die allebei op de IC belandden, terwijl ze voorheen kerngezond waren. Inmiddels zijn zulke fouten in TLR7 wereldwijd gevonden bij jonge mannen bij ernstige COVID-19. Hoischen: ‘Voor ons is het fijn om te zien dat onze allereerste bevinding intussen meerdere keren is gerepliceerd en dat steeds meer kennis wordt verzameld.’

Onschadelijk maken
‘TLR7 is een molecuul dat normaalgesproken op blaasjes binnenin bepaalde afweercellen zit’, legt Van der Made uit. ‘Daar herkent het virusdeeltjes. Zodra dat gebeurt gaan de afweercellen allerlei stoffen maken, waaronder type 1 interferon. Dat stofje maakt virusdeeltjes onschadelijk. Als iemand een fout in het DNA heeft en daardoor geen of minder TLR7 maakt, dan is de afweerreactie niet afdoende en kan het virus zich ongebreideld vermeerderen. Dat geeft een veel grotere kans op ernstige ziekte.’

Naast TLR7 bevatten ook andere genen vaker zeldzame fouten bij mensen met ernstige COVID-19. Van der Made: ‘Wat die genen gemeen hebben, is dat ze normaalgesproken allemaal werken in dezelfde functies in het lichaam: de herkenning van virussen, het aangeboren afweersysteem, en het uitschakelen van het virussen met stoffen die interferonen heten, waaronder type 1 interferon.’

Aandringen op screening
Ook de bloedgroep maakt uit bij het risico op ernstige ziekte. ‘Bloedgroep A geeft mogelijk een hoger risico, terwijl bloedgroep O juist beschermt’, vertelt Van der Made. ‘Het is nog niet helemaal duidelijk hoe dat werkt. Mensen met bloedgroep O hebben stoffen in hun bloed tegen bloedgroep A en bloedgroep B, waarvan we denken dat die mogelijk beschermen tegen het virus. Bovendien kunnen verschillen in bloedstolling een rol spelen.’

De onderzoekers dringen in hun overzichtsartikel aan op onderzoek naar erfelijke fouten, zoals in het TLR7 gen. ‘Wij adviseren vooral screening van kinderen en jonge mensen met ernstige klachten, want dat kan de herkenning en behandeling van deze patiënten verbeteren’, zegt Hoischen. ‘Daarnaast kan de ontdekking van zulke fouten ook gevolgen hebben voor de familie. Als familieleden ook een hoger risico lopen, kunnen ze eerder of vaker gevaccineerd worden of voorzichtiger zijn.’

Tags bij dit artikel:

• screening
• DNA
• genetische
• risicofactoren
• fouten
• Radboudumc
• afweersysteem
• risico
• virus
• afweerreactie
• COVID-19