Mogelijke behandeling met genen ontdekt voor ernstige oogaandoeningen

Dominante optische atrofie (DOA) is een erfelijke ziekte die mensen met deze aandoening blind maakt

Wetenschappers hebben onderzoek gedaan naar het gebruik van genen als een mogelijk behandelingsmiddel voor Dominante optische atrofie (DOA) en andere oogziekten geassocieerd met mitochondria in de cellen.

Wat is DOA?
Dominante optische atrofie (DOA) is een erfelijke ziekte die mensen met deze aandoening blind maakt. DOA manifesteert zich meestal binnen de eerste 20 jaar van iemands leven, met als symptomen een verminderd gezichtsvermogen, verminderde dikte van de zenuwvezellaag in het netvlies, en beschadiging van optische zenuwcellen. 

Van DOA-patiënten is al eerder aangetoond dat zij lijden aan een verstoorde werking van de mitochondria. Dit komt in de meeste gevallen door mutaties in een bepaald gen genaamd OPA1. Het eiwit dat door het OPA1-gen wordt gecodeerd, is een enzym dat een belangrijke rol speelt in de gezondheid van de mitochondria. Mutaties in het OPA1-gen kunnen dus het functioneren van de mitochondria verhinderen. Zo kunnen de patiënten als gevolg van deze verstoring last krijgen van verminderde zuurstofconsumptiesnelheden en verlaagde ATP-niveaus. Veranderingen in het OPA1-gen leiden dus vaak tot DOA.

Wat hield het onderzoek in?
Wetenschappers van Trinity College Dublin in Ierland hebben een onderzoek verricht naar het gebruik van isovormen (1 en 7) van het OPA1-gen. Hun onderzoek is gepubliceerd in het wetenschappelijke tijdschrift Frontiers in Neuroscience. 

Het OPA1-gen kan 8 verschillende mRNA-isovormen produceren. Het is aangetoond dat deze vormen van het mRNA verschillende rollen spelen in de cellen. In hun studie hebben de wetenschappers de mogelijkheden van twee OPA1-isovormen (1 en 7) onderzocht, met behulp van meerdere in vitro en in vivo modellen. Onder die modellen viel onder andere een model van bindweefsel van DOA-patiënten. Ook was er een muismodel van muizen met een oculaire complex-1 deficiëntie, deze aandoening lijkt fenotypisch op andere oogaandoeningen zoals DOA. 

De controlegroep bestond uit bindweefselcellen van individuen zonder voorgeschiedenis van visuele of mitochondriale disfunctie. RNA gegevens werden onderzocht van netvliesweefsel, hersenweefsel en skeletspierweefsel. De RNA-niveaus van het OPA1-gen waren vergelijkbaar in de drie onderzochte weefsels. De OPA1 isovormen 1 en 7 kwamen het meest tot expressie in de netvliesmonsters.

Resultaten van de onderzoeken
Het muismodel dat het OPA1-gen tot expressie bracht, vertoonde verbeterde mitochondriale bescherming tegen beschadiging. Het is aangetoond dat het gebruik van bepaalde vormen van het OPA1-gen ook acute beroerte in de hersenen van ratten verlicht, waardoor celverlies van zenuwcellen kan worden voorkomen. Expressie van één van de isovormen van het mRNA van het OPA1-gen, zou het functioneren van de mitochondria al kunnen verbeteren.

Isovorm 1 van het OPA1-gen vertoonde bescherming van bepaalde zenuwcellen in het netvlies in een muismodel, maar vertoonde geen significante toename in gezichtsscherpte. 

De onderzoekers toonden aan dat beide isovormen (1 en 7) even goed presteren bij het verbeteren van mitochondriale disfunctie in OPA1 knock-out embryonale fibroblastcellen van muizen, maar dat OPA1-expressieniveaus strakke regulering vereisen voor optimaal voordeel. Merk op dat de onderzoekers voor de eerste keer aantonen dat zowel OPA1 isovorm 1 als 7 onafhankelijk kunnen worden gebruikt om de ruimtelijke visuele functie te beschermen in een muizenmodel van retinale ganglionceldegeneratie veroorzaakt door mitochondriale disfunctie, en ook om mitochondriale bio-energetica bij DOA-patiënten te verbeteren. 

Uit het onderzoek bleek dat de isovormen 1 en 7 van het OPA1-gen de meest voorkomende isovormen zijn die tot expressie worden gebracht in gezond netvliesweefsel. Deze isovormen zouden dus mogelijk geschikt kunnen zijn bij potentiele behandelingen, omdat deze vormen van het gen voordelig zouden kunnen zijn in behandeling tegen verstoorde visuele of mitochrondriale functie. 

De gegevens van het onderzoek suggereren dat de functie van de zenuwcellen in het netvlies wordt verbeterd door zowel isovorm 1 als 7 van het OPA1-gen, waardoor een aanzienlijk niveau van visuele functie behouden blijft. Er is meer werk nodig om de mogelijke doseringsniveaus van elke isovorm van het OPA1-gen te onderzoeken. 

De analyse van de fibroblastcellen van DOA-patiënten, toont de verschillende effecten die verschillende doses van OPA1-isovormen kunnen hebben en benadrukt ook de serie effecten die verschillende OPA1-mutaties kunnen hebben op het functioneren van de mitochondria in de cellen. 

Mogelijke toepassingen voor later 
De resultaten van het uitgevoerde onderzoek onderstrepen de waarde van gentherapie gebaseerd op het OPA1-gen. De bevindingen zouden mogelijkheden kunnen bieden voor niet alleen DOA, maar ook andere oogaandoeningen met mitochondriale disfunctie.  

De studie benadrukt de noodzaak om de expressieniveaus van het OPA1-gen tot hun gecodeerde eiwitten strak te reguleren om het maximale voordeel voor de ontvangende cel te bieden. Zodra de juiste niveaus van het door de cel gecodeerde OPA1-eiwit bereikt is, is er duidelijk potentie voor verbeterde mitochondriale functie. 

Tags bij dit artikel:

• eiwit
• Netvlies
• zenuwcellen
• gentherapie
• erfelijke ziekte
• Eva Jacobse