Opmaat voor nieuwe medicatie

Signaaleiwitten fungeren als een soort verkeersregelaars

Eiwitten die zenuwcellen reguleren, binden aan de receptor van zo’n cel om hun instructie te geven. Als twee van die eiwitten tegelijk arriveren, was de gedachte dat óf het ene óf het andere eiwit bindt. Niet dus, blijkt uit onderzoek van het UMC Utrecht en de Universiteit van Oxford: de signaaleiwitten concurreren niet, maar ze binden allebei. Dat de cel daardoor tijdelijk ‘uitgaat’ biedt een opening voor allerlei nieuwe therapieën.

Een mooie vondst, vindt hij het, eentje die feitelijk noopt tot een herdruk van de handboeken celbiologie. Jeroen Pasterkamp, hoogleraar translationele neurowetenschappen, deed al langer onderzoek naar eiwitten die zenuwvezels en (zenuw)cellen aansturen. Jeroen: “Deze signaaleiwitten hebben allerlei verschillende functies. Ze fungeren bijvoorbeeld als een soort verkeersregelaars voor de zenuwcellen, die zich tijdens hun ontwik­keling een weg banen in het lichaam. Dat doen ze door aan de receptor van een zenuwcel te binden, zeg maar het landingsplatform, en daar een signaal af te geven dat de cel in een bepaalde richting stuurt. Op deze manier worden gezonde zenuwbanen aangelegd, maar wordt bijvoorbeeld ook bepaald hoe een tumor groeit en hoe die zich uitspreidt.”

Celbiologie
Omdat er best veel van dit soort signaaleiwitten zijn, ruwweg honderd, en omdat deze continu aan zenuwcellen binden, vroeg Jeroen zich met zijn onderzoeksteam af wat er gebeurt als er meer eiwitten tegelijk bij de receptor arriveren. “Van de eiwitten waar we nu mee werken, wisten we al dat ze op dezelfde plek binden. Het leidende principe in de celbiologie is dat er competitie optreedt en er een winnaar is: óf het ene óf het andere eiwit bindt. We waren vooral geïnteresseerd in die competitie. Als we beter begrijpen hoe dat proces werkt, dachten we, kunnen we het misschien manipuleren om een aantal ziektesituaties op moleculair niveau aan te pakken.”

Groot eiwitcomplex
Om die reden maakte het onderzoeksteam in het lab in de universiteit van Oxford eerst grote hoeveelheden van de receptor en liganden (de signaaleiwitten), en voegden ze vervolgens alles bij elkaar om kristalstructuren te maken. Jeroen: “Tot onze verbazing zagen we dat al die eiwitten aan elkaar binden. Er is dus helemaal geen competitie, je krijgt gewoon een groot eiwitcomplex met 2 liganden en 1 receptor.” De wenkbrauwen gingen nóg verder omhoog toen ze zagen wat hiervan het biochemische resultaat was: er werd geen signaal doorgegeven, er gebeurde eigenlijk helemaal niets meer. “Zo’n receptor gaat dus uit”, vertelt Jeroen, “en de cel wordt gevoelloos voor de signalen.” Zo ontdekten ze een nieuw biologisch principe waarover ze met collega’s van de Universiteit van Oxford in het wetenschappelijke tijdschrift Cell publiceerden onder de titel ‘Simultaneous binding of Guidance Cues NET1 and RGM blocks extracellular NEO1 signalling’.

Tags bij dit artikel:

• medicatie
• UMC Utrecht
• eiwitten
• moleculaire
• zenuwcellen
• receptoren