Een uitgebreid genetisch onderzoek leidt naar een mutatie in het UGP2-gen

Wereldwijd zijn slechts 40 patiënten bekend met het Barakat-Perenthaler syndroom, een ernstige onbehandelbare vorm van epilepsie. Vier jaar nadat ze de ziekte ontdekten, zijn de Rotterdamse naamgevers nu een behandeling op het spoor.

Het verhaal van het ultrazeldzame Barakat-Perenthaler-syndroom begint in 2017 in een spreekkamer in het Erasmus MC Sophia. Dr. Stefan Barakat, arts bij de afdeling klinische genetica, ziet een pasgeboren meisje met een onbegrepen ontwikkelingsachterstand en zeer ernstige epilepsie. Een uitgebreid genetisch onderzoek leidt naar een mutatie in het UGP2-gen. Het gen is nog nooit eerder in verband gebracht met ziekte.

Toen kwam het goed van pas dat Barakat (op de foto rechts) naast zijn werk als arts ook hoofd is van een onderzoeksgroep bij de afdeling Klinische Genetica. Samen met promovendus Elena Perenthaler (op de foto links) stelt hij vast dat de mutatie in het UGP2-gen inderdaad de oorzaak is van de ontwikkelingsachterstand en epilepsie van het meisje. De mutatie blokkeert de aanmaak van een specifieke vorm van het UGP2-eiwit, dat vooral in de hersenen erg belangrijk is. Het gebrek aan UGP2-eiwit in de hersenen leidt tot de slecht behandelbare epilepsie, ernstige ontwikkelingsachterstand en problemen met zicht en voeding.

Het ziektebeeld, waaraan kinderen vaak op jonge leeftijd overlijden, kreeg de naam van de ontdekkers: het Barakat-Perenthaler syndroom . Voor het syndroom is nog geen behandeling die de oorzaak van de problemen aanpakt. De epilepsie is te onderdrukken met medicijnen, maar dit werkt vaak slecht.

Tinder voor genetici
Maar het team van Klinische Genetica gaf niet op. Via wat Barakat grappend ‘Tinder voor genetici’ noemt – de website GeneMatcher – vonden de onderzoekers bijna 40 patiënten met dezelfde UGP2-mutatie en hetzelfde ziektebeeld.

Toen viel hen iets op: bijna alle kinderen woonden in het Midden-Oosten. ‘Uiteindelijk hebben we alle families kunnen herleiden naar een gezamenlijke voorouder die 600 jaar geleden in de streek Beloetsjistan op de grens van Iran, Pakistan en Afghanistan moet hebben gewoond.’ Het Nederlandse meisje leek een vreemde eend in de bijt, tot de onderzoekers zich realiseerden dat in Beloetsjistan in de zeventiende eeuw een Nederlandse handelspost gevestigd was. Barakat: ‘Blijkbaar hebben we in die tijd niet alleen kruidnagels, maar ook genetische varianten geïmporteerd.’

Nu de link tussen het UGP2-gen en het Barakat-Perenthaler syndroom uitgebreid is gedocumenteerd, zetten de onderzoekers de volgende stap. Ze gaan op zoek naar een behandeling, met financiële steun van EpilepsieNL.

Schimmeldatabank
Daarvoor gaan ze terug naar de functie van het UGP2-eiwit. Dat blijkt namelijk betrokken bij de verwerking van glucose, de brandstof van het brein. Bij de patiënten is dit metabolisme verstoord, met alle hersenproblemen tot gevolg. Barakat legt uit: ‘Ons doel is een medicijn te vinden dat het glucosemetabolisme kan herstellen naar de gezonde situatie. Reeds ontstane schade kunnen we hiermee waarschijnlijk niet herstellen, maar mogelijk kan het wel de epilepsie onderdrukken en de ontwikkeling stimuleren. We zoeken heel breed: we gaan ruim 2000 medicijnen testen die reeds zijn goedgekeurd door de FDA en hebben toegang tot een haast oneindige databank van stoffen die schimmels produceren.’

Dat testen van stoffen doen de wetenschappers op zowel cellen als op zebravisjes met epilepsie door een UPG2-mutatie. Daarvoor schakelt Barakat de hulp in van collega’s dr. Tokameh Mahmoudi en dr. Tjakko van Ham, die veel ervaring hebben met respectievelijk de schimmelstofjesdatabank en zebravisonderzoek.

Minder zeldzaam
Voor het meisje waar het verhaal mee begon, komt een eventuele behandeling te laat. Zij overleed een paar jaar na de diagnose. Maar haar verhaal, toont ook aan hoe belangrijk onderzoek is naar zeer zeldzame ziekten, stelt Barakat. Als het lukt om een medicijn te vinden, is dat mogelijk ook een behandeling voor GLUT1-deficientie. Dat is andere genetische vorm van epilepsie, die een stuk minder zeldzaam is dan Barakat-Perenthaler-syndroom. De behandeling daarvan is een ketogeen dieet, maar niet alle patiënten worden hiermee symptoomvrij. ‘We denken dat dit mogelijk ook te maken heeft met een probleem in het glucosemetabolisme. Het probleem zit in dezelfde route als bij de patiënten met Barakat-Perenthaler-syndroom, dus als we een medicijn vinden zijn beide groepen daar waarschijnlijk bij gebaat.’

Barakat is trots op wat hij en zijn collega’s in minder dan vijf jaar hebben bereikt. ‘Deze casus is een mooie illustratie van hoe door middel van internationale samenwerking in relatief korte tijd de stap van onopgeloste patiënt, naar nieuw ziektebeeld en nu zelfs therapieontwikkeling kan worden gemaakt.’

Samenwerking
Aan het onderzoek naar een nieuwe behandeling van erfelijke epilepsie werken mee: Tokameh Mahmoudi (afdeling Biochemie), Tjakko van Ham, Elena Perenthaler, Anita Nikoncuk, Kristina Lanko, Leslie Sanderson, Herma van der Linde (allen afdeling Klinische Genetica) en Evita Medici-van den Herik (afdeling Neurologie).

 

Aanvullende info ...

Raadpleeg de bron en/of aanbieder voor meer informatie over dit bericht. Nieuws kan veranderen, fouten of onjuistheden omvatten. Lees ook onze disclaimer en rapporteer a.u.b. berichten, reacties en/of beeld die ingaan tegen onze voorwaarden.

Klik op de onderstaande tags voor relevante berichten, indien aanwezig ...

Naam auteur en/of bewerkt door: Erasmus MC / Berit Sinterniklaas
Fotograaf of fotobureau: : INGImages
Bron bij dit artikel: : Erasmus MC
Wat is de URL bij deze bron?: https://amazingerasmusmc.nl/actueel/ontdekkers-van-zeer-zeldzame-vorm-van-epilepsie-nu-behandeling-op-het-spoor/
Originele titel: Ontdekkers van zeer zeldzame vorm van epilepsie nu behandeling op het spoor
Doelgroep: Zorgprofessionals, Studenten
Datum: 2021-08-19

Relevante artikelen ...

Resultaat van tweede plasma-studie vooralsnog teleurstellend Maar wel veel lessen geleerd die in de toekomst nog nuttig kunnen blijken Het toedienen van plasma met antistoffen van genezen Covid-patiënten helpt ... Wetenschap & onderwijs Sat, 04 Dec 2021, 05:07:48
Zeldzame mutatie bij de amish leert hersenwetenschappers over autisme Over de precieze werking van autisme is nog weinig bekend, maar de erfelijkheid van de aandoening is hoog Een zeldzame mutatie die in de amish-gemeen... Wetenschap & onderwijs Thu, 30 Sep 2021, 12:50:41
Vruchtbaarheid zit in de genen Onderzoekers hadden al het vermoeden dat vruchtbaarheid iets te maken moest hebben met genetica Op welke leeftijd een vrouw in de overgang komt, ligt... Wetenschap & onderwijs Thu, 05 Aug 2021, 14:06:13
Verdere ontrafeling ontstaan Barrett slokdarm Barrett slokdarm is een aandoening waarbij het slijmvlies dat de slokdarm bekleedt, afwijkt Het Erasmus MC heeft een belangrijke stap voorwaarts ge... Wetenschap & onderwijs Sun, 04 Jul 2021, 03:41:38
Gepersonaliseerde dosis stollingsfactor werkt beter In de gerandomiseerde studie werd dosering op basis van lichaamsgewicht vergeleken met een zogeheten farmacokinetische dosering Om bloedingen te voor... Wetenschap & onderwijs Wed, 30 Jun 2021, 14:30:56
Nepbehandeling is bij rugpijn voor even beter dan geen behandeling Dat blijkt uit een studie van de afdeling Huisartsgeneeskunde van het Erasmus MC Bij mensen met chronische pijn onderin de rug werkt een nepbehandeli... Wetenschap & onderwijs Tue, 04 May 2021, 14:08:35