Onderzoek naar Usher syndroom veelbelovend

Het Usher syndroom is een erfelijke aandoening die zowel het gehoor als het zicht aantast

Erwin van Wijk, onderzoeker bij Hearing and Genes, het landelijke expertisecentrum voor erfelijke slechthorendheid van het Radboudumc, wil een bijdrage leveren aan het behandelbaar maken van het Usher syndroom. De resultaten zijn tot dusver beter dan hij had durven hopen. Met een iets andere insteek kan de methode die hij gebruikt mogelijk ook van waarde zijn bij andere erfelijke aandoeningen, zoals DFNA9.

Van Wijk praat met veel enthousiasme over de medische onderzoekstrajecten waar hij bij betrokken is. Hij doet onderzoek naar twee erfelijke aandoeningen: het Usher syndroom en DFNA9. Daarbij valt vaak de term ‘genetische pleister’. “Dat is de laatste jaren inderdaad de grote rode draad door mijn wetenschappelijke carrière”, zegt hij. “Bij beide onderzoeken hebben we een genetische pleister ontwikkeld, maar die verschillen wel van elkaar.”

Doof- en blindheid
Het Usher syndroom is een erfelijke aandoening die zowel het gehoor als het zicht aantast en die uiteindelijk kan leiden tot volledige doof- en blindheid. In Nederland komt deze naar schatting bij 600 tot 1000 mensen voor. Van Wijk doet er al sinds 2004 onderzoek naar. “Bij het Usher syndroom is sprake van een klein aantal genen waarin fouten voorkomen. Deze fouten verstoren de aanmaak van functionele eiwitten. De genetische pleister zorgt ervoor dat het gedeelte van een gen waarin de fout voorkomt, een exon genaamd, wordt afgeplakt en niet wordt herkend. Het betreffende exon met de genetische fout komt niet meer in de code terecht die wordt vertaald in eiwit. Het resultaat is dat er een ietwat verkort eiwit wordt gemaakt, waarbij de grote vraag is of dat eiwit functioneel genoeg is om het oog en het oor relatief normaal te kunnen laten functioneren. Daar draait het onderzoek vooral om.”

Genetische pleister
Momenteel wordt de werkzaamheid van de eerste genetische pleister voor het Usher syndroom type 2a getest bij patiënten. Deze pleister is specifiek ontwikkeld voor exon 13 van het USH2A-gen. Daarin zit voor een deel van de patiënten met het Usher syndroom type 2a de fout. “Met dit onderzoek kunnen we dus niet alle Usher-patiënten helpen. Maar als we voor deze groep een effectieve behandeling kunnen ontwikkelen, dan hebben we het wereldwijd toch over ongeveer 16.000 mensen.”

Achteruitgang stoppen
Van Wijk spreekt bewust over het ‘behouden’ van de oog- en oorfunctie. Zijn onderzoek rondom het Usher syndroom, dat uniek is in de wereld, had in eerste instantie als doel om de achteruitgang van de progressieve ziekte te stoppen, niet om voor verbetering te zorgen. Maar de resultaten van de tweede fase van de klinische trial, die vorig jaar bekend werden, waren beter dan hij had durven hopen. “Er bleek zelfs sprake te zijn van een lichte verbetering van het zicht, ook bij mensen bij wie de ziekte al in een vergevorderd stadium zat. Dat was een heel mooie bevinding die we niet hadden verwacht.”

Kort geleden begon de derde fase van de klinische trial, waarbij het onderzoek onder een grotere groep patiënten plaatsvindt. Pas over drie jaar zijn de resultaten daarvan bekend. “Hopelijk blijven alle data overeind en komt het medicijn daarna op de markt.”

Tijdig ingrijpen bij DFNA9
Ondertussen werken Van Wijk en zijn collega’s sinds ongeveer vier jaar ook aan een genetische pleister voor de bijzondere erfelijke ziekte DFNA9. Daarbij worden mensen vanaf ongeveer hun 35-ste ineens zeer snel slechthorend en krijgen ze ook te kampen met ernstige problemen met hun evenwicht. “Het is een ziektebeeld als gevolg van een fout in het DNA die bijna alleen in Nederland en België voorkomt. Het interessante aan de ziekte is dat je nog kunt ingrijpen voordat mensen de eerste klachten krijgen en dus mogelijk kunt voorkomen dat de problemen zich openbaren.”
Het onderzoek naar DFNA9 is veel priller dan dat naar het Usher syndroom. Het zogeheten proof of concept is af, er is octrooi gekregen en recent werden er twee grote onderzoeksubsidies binnengehaald om de veelbelovende bevindingen door te ontwikkelen.

Samenklonteren
De genetische pleister is anders, onder andere omdat DFNA9 dominant overerfelijk is in plaats van recessief overerfelijk, zoals het Usher syndroom, legt Van Wijk uit. “Er zit bij DFNA9 een fout in het COCH-gen. Na vertaling leidt deze fout tot een samenklontering van het cochline eiwit dat neerslaat in het binnenoor. We proberen met de genetische pleister specifiek de gemuteerde kopie van het gen af te laten breken zodat daar geen eiwitten van gemaakt worden.” Het is dus een ander mechanisme dan dat Van Wijk gebruikt bij het Usher syndroom, maar de opgedane kennis komt wel van pas. “Wat we hebben geleerd over het ontwikkelen van een effectieve genetische pleister hebben we opnieuw gebruikt, ook al werken de pleisters op een andere manier.”

Andere ziektebeelden
De inmiddels opgedane kennis kan nu misschien ook worden ingezet voor andere ziektes en aandoeningen. “We dachten dat de grootte van de DFNA9 patiëntenpopulatie uniek was, omdat erfelijke slechthorendheid zo heterogeen is. Maar nu zijn we gestuit op een andere vorm van dominant overervende slechthorendheid: DFNA21. Daarbij is een specifieke genetische fout gevonden in het RIPOR2 gen die naar schatting duizenden keren voorkomt in Noordwest-Europa. Allemaal als gevolg van één en dezelfde genetische mutatie. Dat is heel bijzonder. Het onderliggende ziektemechanisme is ongeveer hetzelfde als bij DFNA9, dus we kunnen dat trucje misschien voor een deel herhalen. Dat zou zeker ook kunnen gelden voor andere ziektebeelden met een vergelijkbaar onderliggend ziektemechanisme die misschien niet eens met doofheid of blindheid te maken hebben. Deze aanpak heeft een grote potentie.”

Nog veel mogelijkheden
De onderzoeksgroep van Van Wijk is dan ook druk. “Met de onderzoeksubsidies die we hebben gekregen kunnen we de komende jaren veel energie steken in het DFNA9-onderzoek. Bij het Usher syndroom gaan we kijken of we het kunnen uitbreiden. We kijken nu of onze methode met de genetische pleister ook te gebruiken is bij andere types van Usher syndroom, zoals onder meer voor type 2c. Samen met Amerikaanse onderzoekers verrichten we onderzoek naar type 1f. Op deze manier dragen we ons steentje bij aan de mooie missie van Stichting Ushersyndroom om de ziekte voor 2025 behandelbaar te maken. We kijken daarnaast ook naar andere methoden, bijvoorbeeld naar het verwijderen van exonen met behulp van het CRISPR-Cas systeem en het ontwikkelen van verkleinde versies van Usher genen: minigenen. Ja, we hebben nog meer dan genoeg te doen.”

Lichten op groen
Door een samenloop van omstandigheden rolde Van Wijk ooit het Usher-onderzoek in. “Het kwam redelijk toevallig op mijn pad. Ik vind het heel boeiend en mooi, vooral omdat je vanaf de start tot en met de finish betrokken bent bij het onderzoek. Vanaf het ontdekken van het gen tot, hopelijk, het ontwikkelen van een therapie waarmee we patiënten een positief toekomstbeeld kunnen geven. Onze eigen data en de uitslagen van de trials zien er positief uit. We kunnen nooit in de toekomst kijken en er kan nog van alles misgaan, maar vooralsnog staan alle lichten op groen. Dat geeft heel veel energie.”

Tags bij dit artikel:

• Slechthorend
• genetische
• Radboudumc
• erfelijke
• mutatie
• blindheid
• trials
• gehoor