Hoogleraar Dorine Swinkels werkt samen met winnaars Nobelprijs Geneeskunde

Dorine Swinkels, hoogleraar experimentele klinische chemie aan het Radboudumc, werkt met de nobelprijswinnaars geneeskunde 2019 samen

De Nobelprijs voor Geneeskunde 2019 is toegekend aan de Amerikanen William Kaelin, Gregg Semenza en de Brit Peter Ratcliffe. Ze ontvangen de prijs voor hun ontdekking van de moleculaire mechanismen waarmee ons lichaam omgaat met variaties in zuurstofspanning. Dorine Swinkels, hoogleraar experimentele klinische chemie aan het Radboudumc, werkt met hen samen: “Ik wist dat ze genomineerd waren, maar als de Nobelprijs ook echt wordt toegekend; dat is toch wel heel bijzonder om mee te maken.” 
 
Een lage zuurstofspanning (minder zuurstof) leidt tot hoge spiegels erytropoëtine, beter bekend als EPO. Meer EPO zorgt ervoor dat meer rode bloedcellen worden aangemaakt en het hemoglobinegehalte van het lichaam stijgt. Zo kan het lichaam in een zuurstofarme omgeving - bijvoorbeeld bij het beklimmen van een hoge berg – toch beschikken over voldoende zuurstof. Vanwege die karakteristieken is EPO ook enige tijd in de wielersport gebruikt als dopingmiddel. Voor hun ontdekking hoe zuurstofspanning de stofwisseling in de cel beïnvloedt, is dit jaar de Nobelprijs Fysiologie en Geneeskunde aan William Kaelin, Gregg Semenza en Peter Ratcliffe. Hun ontdekking opent de weg naar nieuwe strategieën voor de behandeling van bloedarmoede, kanker en vele andere aandoeningen.
 
EPO en rode bloedcellen
Veel aandoeningen, zoals tumorvorming en -groei en bloedarmoede, hebben te maken met hoeveel zuurstof een cel waarneemt. Bij tumoren, zorgt het zuurstof-gen-regulatie mechanisme voor de vorming van nieuwe bloedvaten en de groei van kankercellen. De bloedarmoede van de patiënt met een chronische nierziekte wordt bijvoorbeeld veroorzaakt doordat de nieren niet genoeg EPO maken om het aantal rode bloedcellen op peil te houden. Veel laboratoria en farmaceutische bedrijven ontwikkelen en testen nu medicijnen die ingrijpen op de zuurstofwaarneming van de cel en de translatie daarvan naar genregulatie, door deze mechanismen te activeren of te remmen. Swinkels is gespecialiseerd in onderzoek naar bloedarmoede en ijzerstofwisseling en heeft de afgelopen jaren regelmatig met de Nobelprijswinnaars samengewerkt.
 
Zuurstofgehalte stuurt celgedrag
In een korte samenvatting beschrijft ze hier het werk dat geleid heeft tot de Nobelprijs:
Semenza ontdekte het eiwitcomplex HIF-1alfa (Hypoxia Inducible Factor). Bij zuurstofgebrek bindt dit eiwitcomplex aan het DNA. Het gevolg is dat er allerlei eiwitten (enzymen) worden aangemaakt, die op hun beurt de functie en het gedrag van cellen beïnvloeden. Bij veel zuurstof in het bloed zit er heel weinig HIF-1 in de cellen, maar bij zuurstofgebrek stijgt de concentratie.

Kaelin onderzocht de erfelijke ziekte Von Hippel – Lindau (VHL). Patiënten met deze ziekte - en veel van hun familieleden met mutaties in het VHL gen – hebben een sterk verhoogde kans op kanker. Kaelin ontdekte dat kankercellen zonder dit VHL gen gedrag vertonen dat sterk lijkt op cellen met een laag zuurstofgehalte. Kaelin en Ratcliffe vonden allebei dat bij normale zuurstofspanning HIF-1alfa chemisch een beetje veranderd, waardoor het wordt afgebroken door het VHL eiwit. Later ontdekten Ratcliffe en anderen ook de enzymen die verantwoordelijk zijn voor de verandering van HIF-1alfa (de Prolyl Hydroxylase enzymen). Het hele proces werd geactiveerd door de beschikbare hoeveelheid zuurstof, zo bleek.

Op die manier hebben Semenza, Kaelin en Ratcliffe stap voor stap ontrafeld hoe een laag zuurstofgehalte door de cel wordt waargenomen. Zo’n laag zuurstofgehalte ontstaat bijvoorbeeld bij een verblijf op grote hoogte, maar ook bij longaandoeningen, roken en intensief sporten. Door dat lage zuurstofgehalte veranderen diverse fundamentele fysiologische processen in de cel, zo hebben de winnaars van de Nobelprijs laten zien. Heel concreet leidt een laag zuurstofgehalte onder andere tot de aanmaak van meer rode bloedcellen, de vorming van nieuwe bloedvaten en veranderingen in de celgroei en afweer.
 
De volgende stappen
Inmiddels zijn de eerste resultaten bekend van klinische trials met nieuwe HIF stabilisatoren bij nierpatiënten met bloedarmoede. In een zojuist verschenen review in Nature Reviews Nephrology (The multifaceted role of iron in renal health and disease) beschrijven Swinkels, nefroloog Jack Wetzels en onderzoeker Rachel van Swelm de (on)mogelijkheden, kansen en eventuele risico’s van deze nieuwe medicijnen. Samen met de Nobelprijswinnaars zit Swinkels als adviseur in wetenschappelijke comités die in Europa en de VS de recente ontwikkelingen en controversen bestuderen, en voorstellen doen voor nieuwe onderzoeken en eventuele aanpassing van de internationale richtlijnen.

Swinkels over de toekenning van de Nobelprijs aan haar drie collega’s: “Ik ben blij verrast door hun Nobelprijs. Natuurlijk wist ik dat ze genomineerd waren, maar als het dan zover is dat wel heel bijzonder om mee te maken. We staan momenteel voor de grote uitdaging vast te stellen of de nieuwe medicatie voldoende specifiek is. Dat wil zeggen of de medicatie alleen de aanmaak van rode bloedcellen verbetert of dat er ook serieuze, nog niet voorziene bijwerkingen ontstaan. De toekenning van de Nobelprijs maakt wat dat betreft optimistisch, maar ontslaat ons niet om alle vervolgstappen kritisch te blijven volgen.”

Tags bij dit artikel:

• eiwit
• Radboudumc
• bloedcellen
• klinische
• bloedarmoede
• kankercellen
• zuurstof
• enzymen
• laboratoria