Zoektocht naar geneesmiddelen die het coronavirus kopieerapparaat onklaar maken

Zijn er nog andere virale eiwitten die als doelwit kunnen dienen bij pogingen om de verspreiding van het coronavirus een halt toe te roepen?

Door de COVID-19-pandemie staan het coronavirusdeeltje en zijn spike-eiwitten al bijna twee jaar in de schijnwerpers. Het virusdeeltje speelt een sleutelrol bij de overdracht van de ziekte, terwijl het spike-eiwit de basis vormt voor alle vaccins die momenteel worden gebruikt om beschermende immuniteit op te wekken. Maar zijn er nog andere virale eiwitten die als doelwit kunnen dienen bij onze pogingen om de verspreiding van het coronavirus een halt toe te roepen?

Volgens professor Eric Snijder van de afdeling Medische Microbiologie van het Leids Universitair Medisch Centrum (LUMC) luidt het antwoord ja. Het binnendringen van het virus in de gastheercel - waarbij het spike-eiwit een centrale rol speelt - is slechts het beginpunt van de replicatiecyclus van het coronavirus. "Ten minste 25 andere virale eiwitten dragen bij aan dit proces, en meerdere van deze eiwitten zijn primaire doelwitten voor nieuw ontwikkelde geneesmiddelen tegen het coronavirus die binnenkort beschikbaar zullen komen." In samenwerking met onderzoekers van de Rockefeller-universiteit (New York) en de Universiteit van Aix-Marseille heeft de Moleculaire Virologie-groep van het LUMC onlangs in een publicatie in Nature en een in Proceedings of the National Academy of Sciences of the USA (PNAS) de aanzienlijke vooruitgang belicht die is geboekt bij het begrijpen van de structuur en functie van dergelijke eiwitten.

Coronavirus replicatie
Nadat het genoom van het coronavirus (de volledige genetische code van een organisme) in de gastheercel is afgeleverd komt een complex biologische procesop gang. Als gevolg daarvan worden alle virale eiwitten - inclusief die welke nodig zijn voor de replicatie van het virusgenoom - aangemaakt, wat uiteindelijk leidt tot de assemblage en het vrijkomen van nieuwe virusdeeltjes. Snijder legt uit: "In de eerste uren na infectie kaapt het virus de infrastructuur van de gastheercel en deze 'vijandige overname' herprogrammeert de cel om een snel toenemend aantal virale genoomkopieën te genereren, die op hun beurt weer worden gebruikt om nog meer virale eiwitten te produceren".

Inzicht in eiwitstructuur en -functie
Minstens acht enzymen (een speciaal soort eiwit dat biochemische reacties uitvoert die nodig zijn om het virale genoom te kopiëren) moeten samenwerken om de productie van het coronavirusgenoom in de geïnfecteerde cel aan te sturen. Aan het begin van de COVID-19-pandemie was er relatief weinig bekend over hun moleculaire structuur en interacties. "Maar dankzij baanbrekende technologische vorderingen, bijvoorbeeld in de elektronenmicroscopie, is de laatste paar jaar grote vooruitgang geboekt. Deze methode heeft het mogelijk gemaakt de moleculaire structuur van individuele enzymen zichtbaar te maken en te bestuderen hoe ze samen een 'kopieermachine' vormen die de productie van nieuwe virus-genomen aanstuurt", aldus Snijder. De onderzoekers van het LUMC en Aix-Marseille hebben nu samen de structuur en functie van één van deze enzymen in meer detail gekarakteriseerd.

Antivirale geneesmiddelen op komst
Deze kennis is van cruciaal belang om meer inzicht te krijgen in een aantal bijzondere kenmerken van de biologie van het coronavirus, maar ook om het ontwerpen te vergemakkelijken van geneesmiddelen gebaseerd op kleine moleculen die de specifieke functie van bepaalde enzymen kunnen blokkeren en zo de virusreplicatie kunnen stoppen. "Dergelijke virusremmers zullen een belangrijk extra hulpmiddel zijn bij de bestrijding van de COVID-19-pandemie", merkt Snijder op. Bijvoorbeeld bij de behandeling van menselijke infecties in gevallen waarin vaccinatie niet mogelijk was of mislukte. "Verwacht wordt dat zij het risico op het ontwikkelen van ernstige ziekte aanzienlijk zullen verminderen, op voorwaarde dat de behandeling kort na de infectie begint, zodat het effect op de virusreplicatie maximaal kan zijn. Bovendien wordt verwacht dat ze een brede werking zullen hebben tegen alle SARS-CoV-2-varianten, en ook tegen verwante coronavirussen die in de toekomst zouden kunnen opduiken."

Meerdere wapens tegen COVID-19
De eerste paar geneesmiddelen die binnenkort beschikbaar zullen zijn (Molnupiravir en Paxlovid) richten zich tegen twee verschillende coronavirus-enzymen, virusremmers die andere virale functies blokkeren zullen naar verwachting in het komende jaar volgen. Volgens de professor is het gebruik van een combinatie van dergelijke geneesmiddelen van cruciaal belang om problemen in verband met het (potentiële) ontstaan van geneesmiddelenresistente virusvarianten te beperken. "Dit zou vergelijkbaar zijn met de succesvolle 'triple therapy'-cocktail die tegen HIV wordt gebruikt." Snijder benadrukt ook dat het gebruik van virusremmers een aanvulling zal zijn op vaccinatie, en niet als vervanging moet worden beschouwd. "Sommige bevolkingsgroepen, zoals mensen met een erfelijke immuundeficiëntie of mensen die medicijnen gebruiken die het immuunsysteem onderdrukken, kunnen aangewezen zijn op deze alternatieven, maar infecties voorkomen door vaccinatie is altijd een betere aanpak. Het belangrijkste is dat antivirale geneesmiddelen ons de mogelijkheid zullen bieden uitbraken onder controle te houden terwijl vaccins worden ontwikkeld tegen, bijvoorbeeld, een volgend opkomend coronavirus."

De samenwerking tussen het LUMC en de Universiteit van Aix-Marseille werd mogelijk gemaakt door het door de EU gefinancierde SARS-CoV-2-onderzoeksproject (SCORE), dat door het LUMC wordt gecoördineerd.

Tags bij dit artikel:

• LUMC
• immuunsysteem
• eiwitten
• vaccins
• structuur
• doelwit
• sleutelrol
• verspreiding
• coronavirus
• COVID-19