Onderzoek naar medicijn erfelijke frontotemporale dementie

Patiënten met FTD hebben een afwijking in het progranuline-gen

Het Erasmus MC gaat onderzoeken of het preventief toedienen van een nieuw medicijn, een antistof die het progranuline-eiwit in het lichaam beïnvloedt, een zeldzame vorm van dementie kan voorkomen. De studie wordt uitgevoerd bij familieleden van patiënten met erfelijke frontotemporale dementie en is bijzonder omdat de deelnemers de medicatie krijgen voordat zij klachten hebben.

Om de schade die ontstaat bij erfelijke frontotemporale dementie (FTD) te voorkomen, start het Erasmus MC Alzheimercentrum met een studie met een nieuw geneesmiddel. Deelnemers zijn eerstegraads familieleden van patiënten met een bewezen erfelijke vorm van FTD. Zij hebben nog geen klachten, maar wel een verhoogd risico op het ontwikkelen van de ziekte.

Het onderzoek zal het effect van het potentiële medicijn AL001 van het Amerikaanse bedrijf Alector moeten aantonen. Het gaat om een antistof die ervoor zorgt dat het niveau van het progranuline-eiwit in het lichaam stijgt. Patiënten met FTD hebben een afwijking in het progranuline-gen, waardoor ze te weinig progranuline-eiwit in hun lichaam hebben.

Afbraak
Progranuline is een eiwit dat onder andere dient als groeifactor voor de hersenen. Bij iemand met een verminderde hoeveelheid hiervan in de hersenen, zullen de hersenen versneld aftakelen. Dit kan leiden tot FTD. Hoe het mechanisme precies werkt is nog onbekend. Neuroloog Harro Seelaar: ‘De deelnemer krijgt het nieuwe geneesmiddel één keer per maand toegediend via een infuus. Het zorgt ervoor dat het progranuline-eiwitgehalte bij deze mensen normaliseert. We hopen dat dit de afbraak van de hersenen voorkomt.’

Bij patiënten met FTD wordt het nieuwe geneesmiddel al onderzocht. Bij deze patiënten is al schade aan het brein ontstaan en de vraag is: zijn we dan nog op tijd? Kunnen we het ziekteproces nog remmen of stoppen? Nu starten de onderzoekers dus ook een studie met mensen die nog geen klachten hebben. In deze fase van de studie vergelijken zij het nieuwe medicijn met een niet werkzame stof, ook wel placebo. Seelaar: ‘Het is voor het eerst dat we dat doen bij mensen met erfelijke FTD die nog geen klachten hebben, een bijzonder moment.’

Erfelijke FTD is na de ziekte van Alzheimer de meest voorkomende vorm van dementie bij mensen jonger dan 65 jaar. De ziekte ontstaat meestal tussen het veertigste en zestigste levensjaar. De voorste hersendelen, de frontale en temporale hersenkwabben, zijn aangedaan. Bij FTD treedt atrofie op: verschrompeling van het hersenweefsel.

Kans
Al sinds 2010 volgt het Alzheimercentrum meerdere families die kampen met erfelijke vormen van FTD. Lize Jiskoot, GZ-psycholoog en als wetenschappelijk onderzoeker betrokken bij de FTD-RisC studie: ‘De deelnemers zijn nog gezond, maar hebben ouders of broers en zussen met een bewezen genetisch defect dat leidt tot FTD. Zij hebben daardoor 50 procent kans om deze vorm van dementie te ontwikkelen, vroeg of laat in hun leven.’

De erfelijke belasting is voor velen een zwaard van Damocles. ‘Niet weten of en wanneer je deze ziekte krijgt, kan veel stress met zich meebrengen. Vooral wanneer mensen de leeftijd naderen waarop hun ouder, broer of zus de ziekte kreeg. Of wanneer ze ermee worden geconfronteerd tijdens hun studiebezoek in het Erasmus MC’, aldus Jiskoot. Om hen te helpen biedt het Alzheimercentrum hen een speciaal voor deze doelgroep ontwikkelde cursus mindfulness.’

Jong
De onderzoekers zien een hele grote spreiding in de leeftijd waarop de ziekte zich openbaart, die zij nog niet kunnen verklaren. Jiskoot: ‘Mogelijk spelen ook andere erfelijke factoren mee. FTD komt met name voor op jonge leeftijd. We zien dus heel jonge mensen ziek worden. Maar we zien ook mensen ziek worden op 70-jarige leeftijd. Wat ze gemeen hebben is dat ze met name last krijgen van gedragsproblemen en taalproblemen. En dat hebben ze zelf vaak in eerste instantie niet door, dat is ook kenmerkend voor de ziekte.’

Jiskoot en Seelaar spreken met veel warmte over de deelnemers. ‘De families zijn heel gemotiveerd. Ze doen soms al meer dan tien jaar mee. Natuurlijk voor een deel voor zichzelf, maar ze hopen ook dat er een oplossing komt voor hun kinderen en kleinkinderen.’ Een- of tweejaarlijks komen zij naar het Alzheimercentrum voor uitgebreid lichamelijk onderzoek waaronder een MRI-scan van het hoofd, bloedonderzoek, ruggenprik en neuropsychologisch onderzoek. ‘Hun deelname en inzet is van onschatbare waarde voor het FTD-onderzoek’, aldus Seelaar.

Vaak komen hele gezinnen tegelijk. Jiskoot: ‘We proberen iedereen te interviewen. Dus niet alleen de deelnemers zelf, maar we vragen ook aan de anderen hoe het gaat.’ Een deel van de deelnemers is gendrager, maar heeft nog geen klachten. Een ander deel is geen drager, zij vormen de controlegroep. Als je geen drager bent, krijg je deze zeldzame vorm van dementie niet.

Voorspellers
De onderzoekers proberen te ontdekken wat vroege voorspellers zijn. Heel belangrijk is om vast te stellen wat het beste moment is om medicijnen te gaan toedienen. Seelaar: ‘Uit ons onderzoek blijkt dat bij sommige deelnemers bepaalde bloedwaarden gaan afwijken voordat zij klachten ervaren. Bij deze mensen stijgt het stofje neurofilament light chain. Dat is een afbraakproduct uit de hersenen. Als de waarde van dit stofje in het bloed omhoog gaat, komen deelnemers in aanmerking voor de nieuwe geneesmiddelstudie.’

Een nieuw focus binnen het onderzoek naar erfelijke FTD is het ontstekingsproces in de hersenen, ook wel neuro-inflammatie genoemd. Neuro-inflammatie speelt een belangrijke rol in het ontwikkelen van de ziekte, denken de experts. Seelaar: ‘Daar hebben we aanwijzingen voor uit eerder hersenonderzoek. Je ziet dit ook bij de ziekte van Alzheimer en ALS.’ Met een nieuwe subsidie die de onderzoekers onlangs kregen van het Amerikaanse fonds The Bluefield Project gaan ze dit uitzoeken. ‘Speelt er een soort sluimerende ontstekingsreactie, voordat er klachten ontstaan? De hersenen willen dit proces waarschijnlijk herstellen. Maar we weten niet wanneer dit speelt en of dit iets positiefs of negatiefs is.’

Als de waarde van dit stofje in het bloed omhoog gaat, komen deelnemers in aanmerking voor de nieuwe geneesmiddelstudie
Op de vele MRI’s is te zien dat er heel vroeg veranderingen ontstaan in de hersenen, soms tientallen jaren voordat er klachten zijn. De onderzoekers kijken naar het volume, de grijze stof, en de witte stof van de hersenen; de verbindingsbanen tussen hersenhelften en hersengebieden. Jiskoot: ‘In de witte stof zie je bij specifieke mutaties van FTD al heel vroeg in het ziektebeloop veranderingen. Bij sommige mensen vinden die veranderingen al plaats dertig jaar voordat de eerste gedragsklachten zich openbaren. Dat is uitzonderlijk lang.’ Kanttekening is wel dat dit analyses zijn op groepsniveau. ‘Dus we zien dit als we de hele groep gendragers met de niet-gendragers vergelijken. Op individueel niveau is dit nog lastig te bepalen’, aldus de onderzoekers.

Verkeerde diagnose
Hoeveel mensen met erfelijke FTD er in Nederland zijn, blijft een schatting. ‘Heel veel mensen weten niet of ze een erfelijke vorm hebben. Die zijn niet getest, dat gebeurt vaak niet in andere ziekenhuizen. Voor ons is het belangrijk dat zij zich wel laten testen. Uiteindelijk hebben de verschillende mutaties vrijwel dezelfde uiting, maar het ziektemechanisme en dus ook de mogelijke behandeling is anders..’

Mensen met FTD krijgen vaak eerst een verkeerde diagnose. Jiskoot: ‘Ze presenteren zich vaak met gedragsveranderingen op jonge leeftijd. Je kunt je legio psychiatrische aandoeningen voorstellen die ook tot die gedragsveranderingen leiden.’

Die gedragsveranderingen ziet Mia ook in haar familie. Zij is één van de eerste deelnemers aan de studie van het Erasmus MC die moet uitwijzen of het nieuwe medicijn de erfelijke zeldzame vorm van dementie voorkomt. Ze heeft geen klachten, maar weet wel dat zij ooit frontotemporale dementie zal krijgen. Lees via deze link haar verhaal.

Expertise
De FTD-RisC studie , zoals dit langlopende cohort wordt genoemd, telt inmiddels meer dan 250 deelnemers. Het Erasmus MC heeft het Nederlandse expertisecentrum voor deze zeldzame vorm van dementie. Door dit grote cohort is het Erasmus MC ook in het Europese consortium GENFI, waar 27 centra bij zijn aangesloten, de grootste speler.

Lees dit artikel voor meer informatie over de FTD-RisC studie.

Tags bij dit artikel:

• dementie
• bloedonderzoek
• Erasmus MC
• erfelijke
• frontotemporale
• Alzheimercentrum
• gedragsveranderingen
• mutaties
• psychiatrische aandoeningen